Schlaganfall-Gene

By Li Dali, Ph.D.

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Ischämischer Schlaganfall hat eine multifaktorielle Ätiologie, wobei genetische Ursachen insbesondere in Fällen mit frühem Ausbruch eine bedeutende Rolle spielen. Verschiedene auf genetischen Informationen basierende Schlaganfall-Klassifizierungssysteme wurden vorgeschlagen, um unterschiedlichen Schlaganfall-Phänotypen zu entsprechen. Zwillings- und Familienanamnesestudien sowie Kandidatengen-Ansätze werden zwar häufig zur Identifizierung genetischer Ursachen von Schlaganfällen eingesetzt, weisen jedoch Einschränkungen auf. Genomweite Assoziationsstudien und Next-Generation-Sequencing sind effizienter und werden zunehmend in der täglichen Diagnostik eingesetzt. Monogene Störungen, die nur 7 % der Schlaganfallätiologie ausmachen, können bekannte klinische Manifestationen, einschließlich Schlaganfall, verursachen. Polygene Erkrankungen sind häufiger und verursachen etwa 38 % aller ischämischen Schlaganfälle. Ihre Identifizierung ist ein sich schnell entwickelndes Gebiet der modernen Schlaganfallgenetik. Fortschritte in der Humangenetik bieten Möglichkeiten für personalisierte Prävention und neuartige Behandlungsmöglichkeiten. Genetische Risikoscores (GRS) und erweiterte polygene Risikoscores (PRS) schätzen den kumulativen Beitrag bekannter genetischer Faktoren zu einem bestimmten Schlaganfallergebnis.

Ein Schlaganfall, der durch ein vom Herzen ausgehendes Blutgerinnsel verursacht wird, wird als kardioembolischer Schlaganfall bezeichnet.

Zwar gibt es mehrere Gene, die mit dem Wiederauftreten von Vorhofflimmern in Zusammenhang stehen, aber nicht alle davon sind auch mit einem Schlaganfall verbunden. Die Anzahl der identifizierten Gene, die Vorhofflimmern und Schlaganfall verbinden, ist begrenzt. Zwei Gene, PITX2 und ZFHX3, die sich in den Chromosomen 4q25 und 16q22 befinden, wurden als signifikante Risikofaktoren für Vorhofflimmern und CE-Schlaganfall identifiziert. Studien haben gezeigt, dass SNPs in den Genen PITX2 und ZFHX3 das Risiko eines CE-Schlaganfalls um 36 % bzw. 25 % erhöhen. Diese Gene wurden wiederholt als signifikante Risikofaktoren für Schlaganfälle bestätigt, und zwei weitere Gene, ZNF566 und PDZK1IP1, wurden dem Archiv der Schlaganfallgene hinzugefügt, die signifikant mit CES assoziiert sind.

Schlaganfall, der eine Hauptarterie betrifft.

Bezüglich des Subtyps des Schlaganfalls der großen Arterien (LAS) gibt es bemerkenswerte Erkenntnisse. Die primäre Variation innerhalb des 7p21-Chromosoms, das sich in der Nähe des HDAC9-Gens befindet, ist mit einem 39-prozentigen Anstieg der LAS-Schlaganfälle verbunden. Der genaue Mechanismus des Schlaganfallrisikos bleibt unklar, aber einige Hypothesen deuten auf eine Beschleunigung der Atherosklerose und Veränderungen der ischämischen Reaktionen des Gehirns hin [53]. Ein weiteres mit LAS assoziiertes Gen ist CDKN2A/CDKN2B, das sich bei 9p21 befindet und das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls um 15 % erhöht. Darüber hinaus ist MMP12, das Matrix-Metalloproteinasen kodiert und Teil des MMP-Genclusters auf Chromosom 11 ist, ein entscheidendes Gen für LAS. Interessanterweise wird dieses Gen in Karotisplaques überexprimiert. Die Forscher des NINDS SiGN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke Genetics Network) identifizierten einen SNP bei 1p13,2 in der Nähe von TSPAN2, der mit einem erhöhten LAS-Risiko verbunden war. Mittlerweile ist das TSPAN2-Gen selbst mit Migräne und retinaler Vaskulopathie mit zerebraler Leukoenzephalopathie und systemischen Manifestationen verbunden.

Erkrankung kleiner Gefäße

Genetische Risikofaktoren können zwei Subtypen eines lakunären Schlaganfalls auslösen: den isolierten lakunären Schlaganfall und den multiplen lakunären Schlaganfall mit Leukoaraiose. Mehrere Studien haben unterschiedliche genetische Mechanismen identifiziert, die das Risiko lakunärer Schlaganfälle erhöhen, darunter beeinträchtigte oxidative Phosphorylierungswege und verschiedene Einzelnukleotidpolymorphismen. Einige dieser Polymorphismen liegen in Genen, die mit der Alzheimer-Krankheit und intrazerebralen Blutungen assoziiert sind [52].

Das CHARGE-Konsortium hat berichtet, dass ein Locus in der Nähe des FOXF2-Gens auf Chromosom 6p25 genomweite Bedeutung für alle Schlaganfall-Subtypen und die Belastung durch Hyperintensität der weißen Substanz (WMH) erlangt hat. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass ein einzelner Nukleotidpolymorphismus innerhalb des 16q24.2-Locus mit Schlaganfall kleiner Gefäße und WMH assoziiert ist, jedoch nicht mit einem erhöhten Risiko einer intrazerebralen Blutung. Der Locus scheint durch Veränderungen regulatorischer Elemente zu wirken, was durch seine Assoziationen mit der Expression von ZCCHC14 und der DNA-Methylierung belegt wird. Darüber hinaus übertraf das SH2B3-Gen an einem 12q24-Locus, das ursprünglich mit allen ischämischen Schlaganfällen, aber nicht mit einem bestimmten Subtyp in Verbindung gebracht wurde, die genomweite Bedeutung in der Metaanalyse des Schlaganfalls kleiner Arterien.

In der Nähe der Gene FOXF2 (6p25) und ALDH2 (12q24) wurden Varianten entdeckt, die mit allen Arten von Schlaganfällen in Zusammenhang stehen [56,63]. Darüber hinaus besteht eine mögliche Verbindung zu verschiedenen Schlaganfall-Subtypen am 12p13-Chromosom-Locus in der Nähe des NINJ2-Gens.

Folgen Sie dem Link des ausgewählten Polymorphismus, um eine kurze Beschreibung der Auswirkungen des ausgewählten Polymorphismus auf Schlaganfall zu lesen und eine Liste vorhandener Studien anzuzeigen.

SNP-Polymorphismen im Zusammenhang mit dem Thema Schlaganfall:

Über den Autor

Li Dali, ein Stipendiat des Nationalen Stiftungsfonds für herausragende Jugendliche, ist Forscher an der School of Life Sciences der East China Normal University. Er promovierte 2007 in Genetik an der Hunan Normal University und führte während seines Doktoratsstudiums gemeinsame Forschungsarbeiten an der Texas A&M University durch. Li Dali und sein Team haben die Technologie zur Genedition optimiert und innoviert, was zur Entwicklung eines weltweit führenden Systems zur Konstruktion von Genedition-Krankheitsmodellen führte.

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