Geni dell'ictus

Di Li Dali, Ph.D.

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L’ictus ischemico ha un’eziologia multifattoriale, con cause genetiche che giocano un ruolo significativo, in particolare nei casi ad esordio precoce. È stato proposto che vari sistemi di classificazione dell'ictus basati su informazioni genetiche corrispondano a diversi fenotipi di ictus. Sebbene gli studi sui gemelli e sulla storia familiare, così come gli approcci sui geni candidati, siano comunemente utilizzati per identificare le cause genetiche dell’ictus, presentano dei limiti. Gli studi di associazione sull’intero genoma e il sequenziamento di nuova generazione sono più efficienti e sempre più utilizzati per la diagnostica quotidiana. I disturbi monogenici, che rappresentano solo il 7% dell’eziologia dell’ictus, possono causare manifestazioni cliniche ben note, compreso l’ictus. I disordini poligenici sono più comuni, causando circa il 38% di tutti gli ictus ischemici, e la loro identificazione è un campo in rapido sviluppo della moderna genetica dell’ictus. I progressi nella genetica umana offrono opportunità per la prevenzione personalizzata e nuove possibilità di trattamento. I punteggi di rischio genetico (GRS) e i punteggi di rischio poligenico esteso (PRS) stimano il contributo cumulativo di fattori genetici noti a uno specifico esito di ictus.

L'ictus causato da un coagulo di sangue che ha origine nel cuore è noto come ictus cardioembolico.

Sebbene esistano diversi geni legati alla recidiva di fibrillazione atriale, non tutti sono associati anche all’ictus. Il numero di geni che collegano la fibrillazione atriale e l’ictus identificati è limitato. Due geni, PITX2 e ZFHX3, situati nei cromosomi 4q25 e 16q22, sono stati identificati come fattori di rischio significativi per l'ictus AF e CE. Gli studi hanno dimostrato che gli SNP nei geni PITX2 e ZFHX3 aumentano il rischio di ictus CE rispettivamente del 36% e del 25%. Questi geni sono stati ripetutamente confermati come fattori di rischio significativi per l’ictus e due ulteriori geni, ZNF566 e PDZK1IP1, sono stati aggiunti all’archivio dei geni dell’ictus significativamente associati alla CES.

Ictus che colpisce un'arteria importante.

Per quanto riguarda il sottotipo di ictus delle grandi arterie (LAS), ci sono scoperte degne di nota. La variazione primaria all'interno del cromosoma 7p21, situato vicino al gene HDAC9, è collegata a un aumento del 39% degli ictus LAS. L’esatto meccanismo del rischio di ictus rimane poco chiaro, ma alcune ipotesi suggeriscono un’accelerazione dell’aterosclerosi e cambiamenti nelle risposte ischemiche cerebrali [53]. Un altro gene associato al LAS è CDKN2A/CDKN2B, situato in 9p21, che aumenta il rischio di ictus ischemico del 15%. Inoltre, MMP12, che codifica per le metalloproteinasi della matrice e fa parte del cluster di geni MMP sul cromosoma 11, è un gene cruciale per il LAS. È interessante notare che questo gene è sovraespresso nelle placche carotidee. I ricercatori del NINDS SiGN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke Genetics Network) hanno identificato un SNP in 1p13.2 vicino a TSPAN2 che era collegato a un aumento del rischio di LAS. Nel frattempo, il gene TSPAN2 stesso è associato all'emicrania e alla vasculopatia retinica con leucoencefalopatia cerebrale e manifestazioni sistemiche.

Malattia dei piccoli vasi

I fattori di rischio genetici possono innescare due sottotipi di ictus lacunare: ictus lacunare isolato e ictus lacunare multiplo con leucoaraiosi. Diversi studi hanno identificato meccanismi genetici distinti che aumentano il rischio di ictus lacunare, comprese le vie compromesse della fosforilazione ossidativa e vari polimorfismi a singolo nucleotide. Alcuni di questi polimorfismi sono situati in geni associati alla malattia di Alzheimer e all'emorragia intracerebrale [52].

Il consorzio CHARGE ha riferito che un locus vicino al gene FOXF2 sul cromosoma 6p25 ha raggiunto un significato a livello dell'intero genoma per tutti i sottotipi di ictus e per il carico di iperintensità della sostanza bianca (WMH). Inoltre, è stato riscontrato che un polimorfismo a singolo nucleotide all'interno del locus 16q24.2 è associato a ictus dei piccoli vasi e WMH, ma non a un aumento del rischio di emorragia intracerebrale. Il locus sembra agire attraverso modifiche agli elementi regolatori, come evidenziato dalle sue associazioni con l'espressione di ZCCHC14 e la metilazione del DNA. Inoltre, il gene SH2B3 in un locus 12q24, originariamente collegato a tutti gli ictus ischemici ma non a nessun sottotipo specifico, ha superato la significatività a livello dell'intero genoma nella meta-analisi dell'ictus delle piccole arterie.

Vicino ai geni FOXF2 (6p25) e ALDH2 (12q24), sono state scoperte varianti legate a tutti i tipi di ictus [56,63]. Inoltre, esiste una potenziale connessione con vari sottotipi di ictus nel locus del cromosoma 12p13 vicino al gene NINJ2.

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Informazioni sull'autore

Li Dali, un beneficiario del National Foundation for Outstanding Youth Fund, è ricercatore presso la Scuola di Scienze della Vita dell'Università Normale dell'Est della Cina. Ha conseguito il dottorato in genetica presso l'Università Normale di Hunan nel 2007 e ha condotto ricerche collaborative presso l'Università Texas A&M durante i suoi studi dottorali. Li Dali e il suo team hanno ottimizzato e innovato la tecnologia di editing del gene, portando alla creazione di un sistema di classe mondiale per la costruzione di modelli di malattie mediante editing genetico.

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