Geni dell'epilessia

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Se le crisi sono causate da un difetto genetico noto o presunto o da un problema correlato all'epilessia, si ritiene che l'epilessia abbia un'origine genetica. È possibile che l’epilessia genetica non sia ereditaria. In alcuni casi, un bambino può sviluppare alcune varianti genetiche patogene (o alterazioni genetiche) senza ereditarle da nessuno dei genitori. Inoltre, alcune epilessie su base genetica possono avere anche altri fattori ambientali che contribuiscono al loro sviluppo.

Dopo aver analizzato diversi database (OMIM, HGMD ed EpilepsyGene) e recenti pubblicazioni su PubMed, abbiamo identificato 977 geni collegati all'epilessia. Questi geni sono stati ordinati in quattro categorie in base alla manifestazione dell'epilessia nei fenotipi. Tra questi, 84 geni sono stati classificati come geni dell'epilessia, causando epilessie o sindromi con epilessia come sintomo principale. Inoltre, 73 geni sono stati classificati come geni associati allo sviluppo neurologico, collegati sia a malformazioni dello sviluppo cerebrale che all’epilessia. Altri 536 geni sono stati considerati correlati all'epilessia, associati ad anomalie fisiche o sistemiche ed epilessia o convulsioni. Infine, abbiamo scoperto 284 geni che potrebbero essere associati all’epilessia, ma sono necessarie ulteriori verifiche.

Geni associati all'epilessia e al neurosviluppo:

Oloprosencefalia PTCH1a

Calcificazione a banda con rotazione semplificata e polimicrogiria OCLN

Polimicrogiria frontoparietale bilaterale GPR56

Polimicrogiria perisilviana bilaterale GPR56

Polimicrogiria temporooccipitale bilaterale FIG4a

Sindrome CK NSDHL

Sindrome megalencefalia-polimicrogiria-polidattilia-idrocefalo PIK3R2a

Polimicrogiria con ipoplasia del nervo ottico TUBA8

Epilessia rolandica, disprassia del linguaggio e ritardo mentale SRPX2

Polimicrogiria simmetrica o asimmetrica TUBB2Ba

Eterotopia periventricolare FLNA

Eterotopia periventricolare con microcefalia ARFGEF2

Eterotopia nodulare periventricolare ERMARDa

Eterotopia laminare sottocorticale DCX, PAFAH1B1a

Sclerosi tuberosa TSC1, TSC2

Displasia corticale complessa con altre malformazioni cerebrali KIF2A, KIF5C, TUBB2A, TUBB3a, TUBG1a

Sindrome displasia corticale-epilessia focale CNTNAP2

Malformazioni corticali occipitali LAMC3

Ipoplasia pontocerebellare AMPD2, CLP1, EXOSC3a, PCLOa, SEPSECS, TSEN2a, TSEN54, VPS53, TSEN15

Ritardo mentale, legato all'X, con ipoplasia cerebellare e aspetto facciale caratteristico OPHN1a

Atrofia dentatorubro-pallidoluisiana ATN1

Calcificazione idiopatica dei gangli della base SLC20A2a, XPR1a

Sostanza bianca e altri

Agenesia del corpo calloso con neuropatia periferica SLC12A6

Leucodistrofia e microcefalia acquisita con o senza distonia PLEKHG2a

Idrocefalo non sindromico CCDC88C, MPDZa

Porencefalia COL4A2a

Schizencefalia EMX2

Malformazione cerebrale generale

Lissencefalia TUBA1A, LAMB1, RELN, ARX, DCX, PAFAH1B1a

Lissencefalia con ipoplasia cerebellare CDK5a

Lissencefalia con microcefalia KATNB1, NDE1

Epilessia, perdita dell'udito e sindrome da ritardo mentale SPATA5

Sindrome di Galloway-Mowat WDR73a

Ritardo mentale e microcefalia con ipoplasia pontina e cerebellare CASK

Sindrome microcefalia-malformazione capillare STAMBP

Microcefalia, epilessia e sindrome diabetica IER3IP1

Microcefalia, convulsioni e ritardo dello sviluppo PNKP

Microcefalia, bassa statura e metabolismo del glucosio alterato PPP1R15Ba, TRMT10A

Microcefalia, bassa statura e polimicrogiria con convulsioni RTTN

Microcefalia con o senza corioretinopatia, linfedema o ritardo mentale KIF11

Microcefalia progressiva postnatale, convulsioni e atrofia cerebrale MED17

Microcefalia primaria ANKLE2a, ASPM, CENPEa, CENPJa, MFSD2A, SASS6a

Microcefalia primaria con o senza malformazioni corticali WDR62a

Microcefalia progressiva con convulsioni e atrofia cerebrale e cerebellare QARS

Convulsioni, cecità corticale, sindrome microcefalica DIAPH1

Macrocefalia, facies dismorfica e ritardo psicomotorio HERC1a

Polidramnios, megalencefalia ed epilessia sintomatica STRADA

Epilessia legata all'X con difficoltà di apprendimento variabili e disturbi del comportamento SYN1

Ritardo psicomotorio, epilessia e dismorfismi craniofacciali SNIP1

Geni correlati all'epilessia:

Malformazioni cavernose CCM1, KRIT1

Sindrome del QT lungo CALM2, KCNQ1, KCNJ5, CAV3

Malattia di Moyamoya GUCY1A3, RNF213

Altri (angiopatia amiloide cerebrale, ecc.) COL4A1, PRNP, PROS1, CTC1, F2, JAM3

APP della malattia di Alzheimer, PSEN1, PSEN2

Sindrome di Angelman UBE3A (IC)

Autismo CHD8, TMLHE, RPL10, SLC9A9

Sindrome dell'X fragile FMR1

Demenza frontotemporale MAPT

Ritardo mentale ARID1A, ARID1B, ASXL1, AUTS2, BRAF, DEAF1, DYNC1H1, GNB1, HIVEP2, KAT6A, KIAA0442, KIF1A, MBD5, MED13L, MYT1L, NONO, PPP2R1A, PPP2R5D, PURA, SETBP1, SMARCA2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SYNGAP1, TCF4, ZEB2, ANK3, ERCC6, FMN2, FTO, GRIK2, HERC2, KPTN, LMAN2L, MAN1B1, MED25, METTL23, NRXN1, PGAP1, PIGG, PUS3, SOBP, TRAPPC9, IQSEC2, SLC9A6, SYP, USP9X, ZDHHC15, AP1S2, ATP6AP2, CLIC2, CUL4B, DLG3, FGD1, GRIA3, HCFC1, IL1RAPL1, KDM5C, KIF4A, MECP2, MID2, PAK3, PHF6, RAB39B, SMS, TAF1, THOC2, UBE2A, CACNG2, COL4A3BP, DYRK1A, FTSJ1, GATAD2B, GDI1, GPT2, GRIN1, MEF2C (IC), SHROOM4

Altri (sindrome di McLeod, encefalopatia progressiva, ecc.) RAI1 (IC), SERPINI1, BSCL2, XK, MTOR

Disturbo congenito della glicosilazione ALG1, ALG11, ALG2, ALG3, ALG6, CAD, COG4, COG6, DOLK, DPAGT1, DPM1, DPM2, MOGS, MPDU1, NGLY1, RFT1, SLC39A8, STT3A, STT3B, SLC35A2, SSR4, ALG12, ALG9, COG7, COG8

Sindrome di Joubert AHI1, CC2D2A, CSPP1, OFD1

Microftalmia BMP4, OTX2, RBP4, SOX2, NAA10

Sindrome anomalie congenite multiple-ipotonia-convulsioni PIGN, PIGT, PIGA

Distrofia muscolare CHKB, LAMA2, TRAPPC11

Distrofia-distroglicanopatia muscolare B3GNT1, B4GAT1, FKTN, GMPPB, POMGNT1, POMK, POMT1, POMT2

Neurofibromatosi NF1

Neuropatia DNMT1, SPTLC2, ABHD12

Sindrome di Rett FOXG1 (IC)

Atrofia muscolare spinale con epilessia mioclonica progressiva ASAH1

GNAQ della sindrome di Sturge-Weber

Sindrome di Zellweger PEX2, PEX13, PEX14, PEX19, PEX3

Altri (craniosinostosi, displasia tanatofora, ecc.) ACTB, ACTG1, ACVR1, ADNP, DNMT3A, EFTUD2, EHMT1 (IC), FAM111A, FGFR2, FGFR3, GATA6, HNF1B, KCNH1, KCNJ6, KMT2A, MAF, MAGEL2, MAPRE2 , MARCA2, MSX2, NOTCH1, NSD1, POGZ, PTEN, PUF60, SATB2, SETD2, SOX5, ZSWIM6, AGPS, ALDH18A1 (IC), AP3D1, ARNT2, ATP6V0A2, BRAT1, C12orf57, C19orf61, CCDC88A, CEP164, CLPP, COL18A1, CRB2, CRLF1, DHCR24, DOCK6, EPG5, EXT2, FAT4, GNPAT, GPSM2, GPX4, LRP2, MKS1, NANS, NIN, PARN, PEX5, PIGL, RAB18, RAPSN, ROGDI, SLC33A1, SLC35A3, TELO2, XPNPEP3, AMER1, DXS423E, NDUFB11, NHS, SMC1A

Herpes simplex encefalite IRF3, TICAM1, TRAF3

Immunodeficienza BCL10, CORO1A, IFNAR2, ISG15, ORAI1, PGM3, PRKDC, STAT1, STAT2, ATP6AP1

Disturbo infiammatorio IFIH1, NOD2, CD59, PSMB8

Altri (candidosi, neutropenia, ecc.) RANBP2, CARD9, DOCK8, FADD, HAX1, CPT2

Aciduria ACADSB, AUH, C2orf25, CLPB, CTH, D2HGDH, DHTKD1, DPYS, GLYCTK, MMAA, MMADHC, MTR, SLC25A1, ACSF3, IDH2

Disturbo metabolico degli aminoacidi AASS, ALDH4A1, AMT, ARG1, GCH1, GLDC, GLUL, LIAS, PRODH, QDPR, SLC25A15

Carenza di coenzima Q10 COQ2, COQ4, COQ6, COQ8A, COQ9, PDSS2

Deficit combinato di fosforilazione ossidativa CARS2, EARS2, FARS2, GFM1, GTPBP3, MRPS22, MTFMT, MTO1, NARS2, RMND1, TXN2, VARS2, AIFM1

Diabete mellito ABCC8, KCNJ11, ZFP57

Deficit enzimatico ATP1A2, RYR1, ABAT, ACADS, ACOX1, ACY1, ADK, ADSL, AMACR, ASNS, ATIC, BCKDHA, CPS1, DHFR, DLD, DPYD, FAR1, HIBCH, MCCC1, MCCC2, MLYCD, MTHFR, NADK2, OPLAH, PC, PDHX, PDX1, PHGDH, PSAP, PSAT1, PSPH, SCO2, SLC25A20, UPB1, HSD17B10, PDHA1, GK, MAOA, NDP, OTC, PGK1, BCKDK, HADHA, HMGCS2, NAT8L, PEX7, POMC

Malassorbimento dei folati SLC46A1

Deficit di trasporto del folato FOLR1

Malattia da accumulo di glicogeno AGL, GYS1

Disfunzione del metabolismo ormonale CACNA1D, GLI2, PROK2, THRB, MCM8, MRAP, HESX1, AVPR2, ANOS1, FGF8

Iperfosfatasia con sindrome da ritardo mentale PGAP2, PGAP3, PIGO, PIGV, PIGW, PIGY

Ipocalcemia GNA11

Ipoglicemia AKT2, GCK, INSR

Ipomagnesiemia TRPM6, CNNM2, EGF

Ipoparatiroidismo PTH

Sindrome di Leigh LRPPRC, NDUFA2, NDUFAF6, NDUFS4, NDUFS8

Disturbo da accumulo di lipidi NPC1, NPC2

Malattia di Menkes ATP7A

Malattia mitocondriale (oftalmoplegia esterna progressiva con delezioni del DNA mitocondriale, ecc.) POLG2, ATP5A1, ATPAF2, BCS1L, BOLA3, BRP44L, C10orf2, FBXL4, MPC1, PNPLA8, POLG, RRM2B, RTN4IP1, SDHD, SUCLA2, TMEM70, UQCC2, APOPT1, COX10, COX6B1, COX8A, FASTKD2, PET100, FOXRED1, NDUFA1, NDUFAF3, NDUFV1, NUBPL

Mucopolisaccaridosi HGSNAT, IDS

Lipofuscinosi ceroide neuronale DNAJC5, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CTSD, CTSF, GRN, MFSD8, PPT1, TPP1

Sindrome da disfunzione del metabolismo della tiamina SLC19A3, TPK1

Rachitismo vitamina D-dipendente CYP27B1

Altri (accumulo di ferro nel cervello, malattia di Salla, ecc.) ANKH, COL3A1, DNM1L, TTR, ARHGDIA, CYB5R3, ECM1, ETFDH, ETHE1, GAMT, GBA, HADHB, HEXA, HSD17B4, KCNJ10, LARS2, MOCS2, PIGM, PLA2G6, SLC17A5, TANGO2, FTL, SLC16A1, WDR45, SLC6A8, GPHN

Atassia cerebellare CAMTA1, SLC9A1

Discinesia PDE10A

Distonia SGCE, ACO2, CRYAB, NALCN, TBCK, UNC80, GLRA1, SPR

Atassia episodica KCNA1, SLC1A3

Emiplegia episodica ATP1A3

Malattia di Huntington HTT

Malattia di Parkinson LRRK2, DNAJC6, SYNJ1

Atassia spastica AFG3L2, SACS

Paraplegia spastica NIPA1, AP4B1, AP4E1, AP4S1, ERLIN2, GJC2, HACE1, TECPR2, ZFYVE26, PLP1

Tetraplegia spastica ADD3, ELOVL4, GAD1, SLC1A4

Atassia spinocerebellare ATXN10, ITPR1, TBP, ANO10, GRM1, RUBCN, SNX14, SYT14, TDP2, TDP1

GFAP della malattia di Alexander

Malattia di Krabbe GALC

Leucodistrofia TUBB4A, AIMP1, ARSA, HSPD1, POLR3B, VPS11

Leucoencefalopatia CSF1R, DARS2, EIF2B1, HEPACAM, MLC1, RNASET2

Glioblastoma BRCA2

Un totale di 73 geni sono stati identificati come associati al neurosviluppo, mentre 536 geni sono stati collegati all'epilessia. La presenza di anomalie osservabili dello sviluppo neurologico e di irregolarità fisiche o sistemiche può fungere da indicatori cruciali per la diagnosi e offrire preziose informazioni per lo sviluppo di un piano di test genetici economicamente vantaggioso su misura per una specifica popolazione di pazienti.

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Ricerca e pubblicazioni Epilessia: