Спадкова хвороба серця
Від Li Dali, Ph.D.
Якщо ви пройшли тест ДНК такий як 23andMe, AncestryDNA, FamilyTreeDNA, MyHeritage або іншій компанії, що займається тестуванням, ви можете дізнатися більше про особисті фактори ризику основних захворювань. Натиснувши кнопку вище ⬆️, ви можете завантажити файл даних ДНК і отримати найповніший персоналізований 250-сторінковий звіт про стан здоров'я з посиланнями на дослідження.
Основною причиною смерті в усьому світі є ішемічна хвороба серця (ІХС). На його розвиток впливають вибір способу життя, вік, стать і успадковані генетичні варіації. Дослідницька група, до складу якої входять CARDioGRAM і Consortium Coronary Artery Disease Genetics Consortium, перевірила десять раніше визнаних показників, пов’язаних із захворюваннями серця, і виявила 13 нових генетичних маркерів, які підвищують ризик серцевих захворювань.
Початковим геном, пов'язаним з інфарктом міокарда, був ген рецептора LDL (LDL-R). Мутації в цьому гені повністю перешкоджають синтезу рецепторів у гепатоцитах (відомі як «нульові мутації») або змінюють його таким чином, що перешкоджає зв’язуванню з циркулюючими ЛПНЩ для виведення з жовчю. У Середземноморському регіоні Іспанії 55% мутацій, виявлених у гетерозиготних пацієнтів, були нульовими мутаціями, тоді як решта мутацій були простими нуклеотидними мутаціями, причому найпоширенішими були 1146 G/A, 1301 C/G і 829 G/A.
Поліморфізм Pvu II в інтроні 15 є часто спостережуваною варіацією, яка створює поліморфізм RFLP (поліморфізм довжини рестрикційних фрагментів), дозволяючи ферменту Pvu II встановлювати межу та генерувати фрагменти різної довжини під час електрофоретичного аналізу. Незважаючи на те, що цей варіант ретельно не вивчений, вважається, що він впливає на концентрацію ЛПНЩ і коронарний ризик.
Сімейна гіперхолестеринемія також може бути спричинена мутацією Arg3500Gln (і, у рідкісних випадках, Arg3531Cys) аполіпопротеїну В (апо-В100), який служить лігандом для рецепторів ЛПНЩ (відомий як сімейний дефект апо-В або FDB). Ця мутація перешкоджає розпізнаванню рецептора ЛПНЩ і ускладнює його виведення з плазми, хоча це менш серйозна причина. Його поява оцінюється як один випадок на 250-1000 осіб.4,6,7
Хоча певні поліморфізми гена apo-B часто пов’язують з гіперхолестеринемією та ішемічною хворобою серця, їх зв’язок залишається невизначеним через суперечливі результати досліджень.
Apo-E — це білок, який виконує ту саму функцію, що й apo-B, зв’язуючись із ліпопротеїнами з високим вмістом тригліцеридів, такими як ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і ліпопротеїни середньої щільності (IDL). Існує три основні варіації апо-Е: найбільш поширеною є природна ізоформа апо-Е3, тоді як дві інші є мутантними формами. Apo-E2 має цистеїнову заміну аргініну в положенні 158, а apo-E4 має аргінінову заміну цистеїну в положенні 112.
Поліморфний алель apo-E4 демонструє меншу спорідненість до рецепторів apo-B/E порівняно з apo-E3 і пов’язаний з незначним підвищенням рівня холестерину та тригліцеридів у плазмі. Його кореляція з ішемічною хворобою серця твердо встановлена.
Ліпопротеїни, відомі як Lp(a), є другорядною підгрупою частинок LDL. Вони відрізняються від звичайних частинок LDL тим, що містять молекулу apo(a) на додаток до apo-B100. Аро(а) дуже схожий на плазміноген, але він не відіграє ролі у фібринолізі. Кільце крингла IV apo(a) містить кілька повторюваних послідовностей, максимум до 37. Це та сама послідовність, яка повторюється п’ять разів у плазміногені та названа на честь датського печива, відомого як «крингл».
HDL-PON1, також відомий як параоксоназа/арилестераза, є ферментом, який міститься саме в HDL (пов’язаний з apo-A1). Його функція полягає в гідролізі перекисів ліпідів і усуненні прозапальних молекул, які є результатом окислення ЛПНЩ. Вважається, що цей фермент відіграє значну роль у розвитку атеросклерозу. Зазвичай він присутній в артеріальній стінці, і його концентрація значно зростає в атеромі, можливо, через підвищений окислювальний стрес.
Білок-транспортер ABC1 відіграє вирішальну роль у полегшенні видалення холестерину з клітин, створюючи канал, через який він може виходити з мембрани та переноситися до частинок ЛПВЩ після проходження стерилізації LCAT. Відкриття того, що хвороба Танжера, рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується низьким рівнем ЛПВЩ і передчасною коронарною хворобою, спричинене мутацією в гені-транспортері ABCA1, спонукало до дослідження виявлення загальних генних поліморфізмів, які можуть впливати на коронарний ризик.
Хоча вплив може бути слабким, існує більш чітка кореляція між поліморфізмом M235T гена ангіотензиногену (AGT) і гіпертензією. Однак його зв'язок з ішемічною хворобою серця невідомий. У той час як деякі дослідження показали, що генотип 235 TT подвоює ризик ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда, Copenhagen City Heart Study, яке включало понад 2800 пацієнтів, не виявило жодного істотного зв’язку.
Хімаза — це фермент, що міститься в судинній стінці та серці, який може перетворювати Ang I в Ang II і великий ET-1 в ET-1. Наявність цього ферменту пояснює, чому вироблення тканинами Ang II може залишатися незмінним, незважаючи на повне пригнічення АПФ. Проте підтвердити зв'язок між поліморфізмом CMA A-1905G та інфарктом міокарда поки що неможливо.
Дослідження також вивчає різні поліморфізми, включно з тими, що виявлені в гені β2-адренергічного рецептора (ADRB2-Arg16Gly і Gln27Glu), α-аддуцину (Gly460Trp), білка, розташованого у внутрішньому шарі плазматичної мембрани, який може сприяти виробленню солі. чутлива гіпертензія, а також ендотелін (EDN1) і його рецептори A і B (EDNRA і EDNRB). Однак класифікувати їх як гени ризику передчасно.
Основними цілями є створення методів лікування, які можуть запобігти прогресуванню або запобігти початку ІХС. Інтеграція редагування геному, серцевої біоінженерії та серцевих органоїдних моделей, сприяна останніми розробками в технологіях секвенування та функціональних геномних моделях ІХС, дозволить дозріти цим технологіям. Це, у свою чергу, прокладе шлях для нових регенеративних і профілактичних терапевтичних методів для вирішення основних механізмів захворювання у пацієнтів з ІХС у майбутньому.