Erbliche Herzkrankheit
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Die weltweit häufigste Todesursache ist die koronare Herzkrankheit (KHK). Seine Entwicklung wird durch Lebensstil, Alter, Geschlecht und vererbte genetische Variationen beeinflusst. Eine Forschungsgruppe bestehend aus CARDioGRAM und dem Coronary Artery Disease Genetics Consortia hat zehn zuvor erkannte Indikatoren im Zusammenhang mit Herzerkrankungen überprüft und 13 neue genetische Marker entdeckt, die das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen.
Das erste Gen, das mit einem Myokardinfarkt in Verbindung gebracht wurde, war das LDL-Rezeptor-Gen (LDL-R). Mutationen in diesem Gen verhindern die Rezeptorsynthese in Hepatozyten vollständig (bekannt als „Nullmutationen“) oder verändern sie in einer Weise, die die Bindung an zirkulierendes LDL zur Ausscheidung in der Galle verhindert. Im Mittelmeerraum Spaniens waren 55 % der bei heterozygoten Patienten gefundenen Mutationen Nullmutationen, während es sich bei den übrigen Mutationen um einfache Nukleotidmutationen handelte, wobei die häufigsten Mutationen 1146 G/A, 1301 C/G und 829 G/A waren.
Der Pvu II-Polymorphismus in Intron 15 ist eine häufig beobachtete Variation, die einen RFLP-Polymorphismus (Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus) erzeugt, indem sie es dem Pvu II-Enzym ermöglicht, einen Cutoff festzulegen und während der elektrophoretischen Analyse Fragmente unterschiedlicher Länge zu erzeugen. Obwohl diese Variante nicht umfassend untersucht wurde, wird angenommen, dass sie die LDL-Konzentration und das Koronarrisiko beeinflusst.
Familiäre Hypercholesterinämie kann auch durch die Mutation Arg3500Gln (und in seltenen Fällen Arg3531Cys) des Apolipoproteins B (Apo-B100) verursacht werden, das als Ligand für LDL-Rezeptoren dient (bekannt als familiärer Defekt von Apo-B oder FDB). Diese Mutation behindert die Erkennung des LDL-Rezeptors und erschwert dessen Eliminierung aus dem Plasma, obwohl es sich hierbei um eine weniger schwerwiegende Ursache handelt. Das Auftreten wird auf einen Fall pro 250–1000 Personen geschätzt.4,6,7
Obwohl bestimmte Polymorphismen des Apo-B-Gens häufig mit Hypercholesterinämie und koronarer Herzkrankheit in Verbindung gebracht werden, bleibt ihr Zusammenhang aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse ungewiss.
Apo-E ist ein Protein, das die gleiche Funktion wie Apo-B erfüllt, indem es an Lipoproteine mit hohem Triglyceridgehalt bindet, wie z. B. Lipoproteine mit sehr niedriger Dichte (VLDL) und Lipoproteine mittlerer Dichte (IDL). Es gibt drei Hauptvarianten von Apo-E: Die am weitesten verbreitete ist die natürliche Isoform Apo-E3, während die anderen beiden mutierte Formen sind. Apo-E2 hat einen Cystein-Ersatz für Arginin an Position 158 und Apo-E4 hat einen Arginin-Ersatz für Cystein an Position 112.
Das polymorphe Apo-E4-Allel weist im Vergleich zu Apo-E3 eine geringere Affinität zu Apo-B/E-Rezeptoren auf und ist mit einem geringfügigen Anstieg von Cholesterin und Plasmatriglyceriden verbunden. Der Zusammenhang mit koronarer Herzkrankheit ist eindeutig belegt.
Als Lp(a) bekannte Lipoproteine sind eine kleine Untergruppe der LDL-Partikel. Sie unterscheiden sich von normalen LDL-Partikeln dadurch, dass sie zusätzlich zu Apo-B100 ein Molekül Apo(a) enthalten. Apo(a) ist Plasminogen sehr ähnlich, spielt jedoch bei der Fibrinolyse keine Rolle. Der Kringle-IV-Ring von Apo(a) enthält mehrere wiederholte Sequenzen, bis zu einem Maximum von 37. Dies ist dieselbe Sequenz, die in Plasminogen fünfmal wiederholt wird und nach einem dänischen Keks benannt ist, der als „Kringle“ bekannt ist.
HDL-PON1, auch bekannt als Paraoxonase/Arylesterase, ist ein Enzym, das speziell in HDL vorkommt (assoziiert mit Apo-A1). Seine Funktion besteht darin, Lipidperoxide zu hydrolysieren und entzündungsfördernde Moleküle zu eliminieren, die aus der LDL-Oxidation resultieren. Es wird angenommen, dass dieses Enzym eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Arteriosklerose spielt. Es ist typischerweise in der Arterienwand vorhanden und seine Konzentration steigt bei Atheromen deutlich an, möglicherweise aufgrund von erhöhtem oxidativem Stress.
Das ABC1-Transporterprotein spielt eine entscheidende Rolle bei der Erleichterung der Entfernung von Cholesterin aus Zellen, indem es einen Kanal schafft, durch den es die Membran verlassen und nach der LCAT-Sterifizierung auf HDL-Partikel übertragen werden kann. Die Entdeckung, dass die Tanger-Krankheit, eine seltene genetische Erkrankung, die durch niedrige HDL-Werte und vorzeitige Koronarerkrankungen gekennzeichnet ist, durch eine Mutation im ABCA1-Transporter-Gen verursacht wird, hat die Forschung zur Identifizierung häufiger Genpolymorphismen angeregt, die sich auf das Koronarrisiko auswirken können.
Auch wenn die Auswirkungen möglicherweise schwach sind, besteht eine deutlichere Korrelation zwischen dem Polymorphismus M235T des Angiotensinogen (AGT)-Gens und Bluthochdruck. Der Zusammenhang mit koronarer Herzkrankheit ist jedoch ungewiss. Während einige Studien gezeigt haben, dass der 235 TT-Genotyp das Risiko einer koronaren Herzkrankheit und eines Myokardinfarkts verdoppelt, konnte die Copenhagen City Heart Study, an der über 2800 Patienten teilnahmen, keinen signifikanten Zusammenhang feststellen.
Chymase ist ein Enzym, das in der Gefäßwand und im Herzen vorkommt und Ang I in Ang II und großes ET-1 in ET-1 umwandeln kann. Das Vorhandensein dieses Enzyms verdeutlicht, warum die Gewebeproduktion von Ang II trotz vollständiger ACE-Hemmung unbeeinflusst bleiben kann. Allerdings konnte der Zusammenhang zwischen CMA A-1905G-Polymorphismus und Myokardinfarkt bisher nicht bestätigt werden.
Die Studie untersucht auch verschiedene Polymorphismen, darunter diejenigen, die im Gen für den β2-adrenergen Rezeptor (ADRB2-Arg16Gly und Gln27Glu) und α-Adducin (Gly460Trp) gefunden werden, einem Protein in der inneren Schicht der Plasmamembran, das zur Salz- empfindliche Hypertonie und das Endothelin (EDN1) und seine A- und B-Rezeptoren (EDNRA und EDNRB). Allerdings ist es verfrüht, sie als Risikogene einzustufen.
Die Hauptziele bestehen darin, Behandlungen zu entwickeln, die das Fortschreiten der KHK verhindern oder deren Entstehung verhindern können. Die Integration von Genombearbeitung, kardialem Bioengineering und kardialen Organoidmodellen, erleichtert durch die neuesten Entwicklungen bei Sequenzierungstechnologien und funktionellen genomischen Modellen der KHK, wird die Reifung dieser Technologien ermöglichen. Dies wiederum wird den Weg für neuartige regenerative und präventive Therapiemethoden ebnen, um künftig die grundlegenden Krankheitsmechanismen bei KHK-Patienten anzugehen.