Enfermedad cardíaca hereditaria
Por Li Dali, Ph.D.
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La principal causa de muerte en todo el mundo es la enfermedad de las arterias coronarias (CAD). Su desarrollo está influenciado por el estilo de vida, la edad, el sexo y las variaciones genéticas heredadas. Un grupo de investigación compuesto por CARDioGRAM y el Consorcio de Genética de la Enfermedad de las Arterias Coronarias ha verificado diez indicadores previamente reconocidos relacionados con la enfermedad cardíaca y ha descubierto 13 nuevos marcadores genéticos que aumentan el riesgo de enfermedad cardíaca.
El gen inicial relacionado con el infarto de miocardio fue el gen del receptor de LDL (LDL-R). Las mutaciones en este gen previenen por completo la síntesis del receptor en los hepatocitos (conocidas como "mutaciones nulas") o la alteran de manera que impide la unión al LDL circulante para su eliminación en la bilis. En la región mediterránea de España, el 55% de las mutaciones encontradas en pacientes heterocigotos fueron mutaciones nulas, mientras que el resto fueron mutaciones de nucleótidos simples, siendo las más comunes 1146 G/A, 1301 C/G y 829 G/A.
El polimorfismo Pvu II en el intrón 15 es una variación observada con frecuencia que crea polimorfismo RFLP (polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción) al permitir que la enzima Pvu II establezca un límite y genere fragmentos de longitudes variables durante el análisis electroforético. Aunque no se ha estudiado exhaustivamente, se cree que esta variante afecta la concentración de LDL y el riesgo coronario.
La hipercolesterolemia familiar también puede ser causada por la mutación Arg3500Gln (y, en casos raros, Arg3531Cys) de la apolipoproteína B (apo-B100), que sirve como ligando para los receptores de LDL (conocido como defecto familiar de apo-B o FDB). Esta mutación dificulta el reconocimiento del receptor de LDL y dificulta su eliminación del plasma, aunque es una causa menos grave. Se estima que su aparición es de un caso por cada 250-1.000 personas.4,6,7
Aunque ciertos polimorfismos del gen apo-B se relacionan con frecuencia con la hipercolesterolemia y la enfermedad de las arterias coronarias, su asociación sigue siendo incierta debido a los hallazgos contradictorios de los estudios.
Apo-E es una proteína que realiza la misma función que la apo-B al unirse a lipoproteínas con alto contenido de triglicéridos, como las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las de densidad intermedia (IDL). Hay tres variaciones principales de apo-E: la más frecuente es la isoforma natural, apo-E3, mientras que las otras dos son formas mutantes. Apo-E2 tiene una sustitución de cisteína por arginina en la posición 158, y apo-E4 tiene una sustitución de arginina por cisteína en la posición 112.
El alelo polimórfico apo-E4 muestra una menor afinidad hacia los receptores apo-B/E en comparación con la apo-E3 y está relacionado con una elevación menor del colesterol y los triglicéridos plasmáticos. Su correlación con la enfermedad de las arterias coronarias está firmemente establecida.
Las lipoproteínas conocidas como Lp(a) son un subconjunto menor de partículas de LDL. Se diferencian de las partículas de LDL normales por contener una molécula de apo(a) además de apo-B100. La apo(a) es muy similar al plasminógeno, pero no desempeña ningún papel en la fibrinólisis. El anillo kringle IV de apo(a) contiene múltiples secuencias repetidas, hasta un máximo de 37. Esta es la misma secuencia que se repite cinco veces en el plasminógeno y lleva el nombre de una galleta danesa, conocida como "kringle".
HDL-PON1, también conocida como paraoxonasa/aril esterasa, es una enzima que se encuentra específicamente en HDL (asociada con apo-A1). Su función es hidrolizar los peróxidos lipídicos y eliminar las moléculas proinflamatorias que resultan de la oxidación del LDL. Se cree que esta enzima desempeña un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis. Por lo general, está presente en la pared arterial y su concentración aumenta significativamente en el ateroma, potencialmente debido a un mayor estrés oxidativo.
La proteína transportadora ABC1 desempeña un papel crucial a la hora de facilitar la eliminación del colesterol de las células al crear un canal a través del cual puede salir de la membrana y transferirse a partículas HDL después de someterse a la esterificación LCAT. El descubrimiento de que la enfermedad de Tánger, un raro trastorno genético caracterizado por niveles bajos de HDL y enfermedad coronaria prematura, es causada por una mutación en el gen transportador ABCA1 ha impulsado la investigación para identificar polimorfismos genéticos comunes que pueden afectar el riesgo coronario.
Aunque el impacto puede ser débil, existe una correlación más clara entre el polimorfismo M235T del gen del angiotensinógeno (AGT) y la hipertensión. Sin embargo, su conexión con la enfermedad de las arterias coronarias es incierta. Si bien algunos estudios han demostrado que el genotipo 235 TT duplica el riesgo de enfermedad coronaria e infarto de miocardio, el Copenhagen City Heart Study, que incluyó a más de 2800 pacientes, no encontró ninguna asociación significativa.
La quimasa es una enzima que se encuentra en la pared vascular y el corazón y que puede convertir Ang I en Ang II y ET-1 grande en ET-1. La presencia de esta enzima aclara por qué la producción tisular de Ang II puede no verse afectada a pesar de una inhibición completa de la ECA. Sin embargo, hasta el momento no se ha podido confirmar el vínculo entre el polimorfismo CMA A-1905G y el infarto de miocardio.
El estudio también examina varios polimorfismos, incluidos los encontrados en el gen del receptor adrenérgico β2 (ADRB2-Arg16Gly y Gln27Glu), la α-aducina (Gly460Trp), una proteína ubicada en la capa interna de la membrana plasmática que puede contribuir a la sal- hipertensión sensible, y la endotelina (EDN1) y sus receptores A y B (EDNRA y EDNRB). Sin embargo, es prematuro clasificarlos como genes de riesgo.
Los objetivos principales son crear tratamientos que puedan impedir el avance o evitar la aparición de enfermedades coronarias. La integración de la edición del genoma, la bioingeniería cardíaca y los modelos de organoides cardíacos, facilitada por los últimos avances en tecnologías de secuenciación y modelos genómicos funcionales de cardiopatía coronaria, permitirá la maduración de estas tecnologías. Esto, a su vez, allanará el camino para nuevos métodos terapéuticos regenerativos y preventivos para abordar los mecanismos fundamentales de la enfermedad en pacientes con enfermedad coronaria en el futuro.