Maladie cardiaque héréditaire
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La maladie coronarienne (MAC) est la principale cause de décès dans le monde. Son développement est influencé par les choix de mode de vie, l’âge, le sexe et les variations génétiques héréditaires. Un groupe de recherche comprenant le CARDioGRAM et le Coronary Artery Disease Genetics Consortia a vérifié dix indicateurs précédemment reconnus liés aux maladies cardiaques et a découvert 13 nouveaux marqueurs génétiques qui augmentent le risque de maladie cardiaque.
Le gène initial lié à l’infarctus du myocarde était le gène du récepteur LDL (LDL-R). Les mutations de ce gène empêchent complètement la synthèse des récepteurs dans les hépatocytes (appelées « mutations nulles ») ou la modifient de manière à empêcher la liaison aux LDL circulantes pour leur élimination dans la bile. Dans la région méditerranéenne de l'Espagne, 55 % des mutations trouvées chez les patients hétérozygotes étaient des mutations nulles, tandis que les mutations restantes étaient de simples mutations nucléotidiques, les plus courantes étant 1 146 G/A, 1 301 C/G et 829 G/A.
Le polymorphisme Pvu II dans l'intron 15 est une variation fréquemment observée qui crée un polymorphisme RFLP (polymorphisme de longueur des fragments de restriction) en permettant à l'enzyme Pvu II d'établir un seuil et de générer des fragments de longueurs variables lors de l'analyse électrophorétique. Bien que peu étudiée, cette variante aurait un impact sur la concentration de LDL et le risque coronarien.
L'hypercholestérolémie familiale peut également être causée par la mutation Arg3500Gln (et, dans de rares cas, Arg3531Cys) de l'apolipoprotéine B (apo-B100), qui sert de ligand aux récepteurs LDL (connue sous le nom d'anomalie familiale de l'apo-B ou FDB). Cette mutation entrave la reconnaissance du récepteur LDL et rend difficile son élimination du plasma, bien qu’il s’agisse d’une cause moins grave. Sa fréquence est estimée à un cas pour 250 à 1 000 individus.4,6,7
Bien que certains polymorphismes du gène apo-B soient fréquemment liés à l’hypercholestérolémie et à la maladie coronarienne, leur association reste incertaine en raison de résultats d’études contradictoires.
L'Apo-E est une protéine qui remplit la même fonction que l'apo-B en se liant aux lipoprotéines riches en triglycérides, telles que les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et de densité intermédiaire (IDL). Il existe trois variantes principales de l'apo-E : la plus répandue est l'isoforme naturelle, l'apo-E3, tandis que les deux autres sont des formes mutantes. Apo-E2 a une substitution cystéine pour l'arginine en position 158, et apo-E4 a une substitution arginine pour la cystéine en position 112.
L'allèle polymorphe apo-E4 présente une affinité plus faible pour les récepteurs apo-B/E que l'apo-E3 et est lié à une élévation mineure du cholestérol et des triglycérides plasmatiques. Sa corrélation avec la maladie coronarienne est solidement établie.
Les lipoprotéines connues sous le nom de Lp(a) constituent un sous-ensemble mineur de particules LDL. Elles diffèrent des particules LDL ordinaires en contenant une molécule d'apo(a) en plus de l'apo-B100. L'Apo(a) est très similaire au plasminogène, mais elle ne joue pas de rôle dans la fibrinolyse. L'anneau kringle IV de l'apo(a) contient plusieurs séquences répétées, jusqu'à un maximum de 37. Il s'agit de la même séquence qui se répète cinq fois dans le plasminogène et qui doit son nom à un biscuit danois, connu sous le nom de « kringle ».
HDL-PON1, également connue sous le nom de Paraoxonase/aryl estérase, est une enzyme présente spécifiquement dans les HDL (associée à l'apo-A1). Sa fonction est d'hydrolyser les peroxydes lipidiques et d'éliminer les molécules pro-inflammatoires résultant de l'oxydation des LDL. On pense que cette enzyme joue un rôle important dans le développement de l’athérosclérose. Il est généralement présent dans la paroi artérielle et sa concentration augmente considérablement dans l'athérome, potentiellement en raison d'un stress oxydatif accru.
La protéine du transporteur ABC1 joue un rôle crucial en facilitant l'élimination du cholestérol des cellules en créant un canal par lequel il peut sortir de la membrane et être transféré aux particules HDL après avoir subi une stérilisation LCAT. La découverte que la maladie de Tanger, une maladie génétique rare caractérisée par de faibles taux de HDL et une maladie coronarienne prématurée, est causée par une mutation du gène du transporteur ABCA1, a incité des recherches visant à identifier des polymorphismes génétiques courants pouvant avoir un impact sur le risque coronarien.
Bien que l’impact puisse être faible, il existe une corrélation plus nette entre le polymorphisme M235T du gène de l’angiotensinogène (AGT) et l’hypertension. Cependant, son lien avec la maladie coronarienne est incertain. Alors que certaines études ont montré que le génotype 235 TT double le risque de maladie coronarienne et d'infarctus du myocarde, la Copenhagen City Heart Study, qui a inclus plus de 2 800 patients, n'a trouvé aucune association significative.
La chymase est une enzyme présente dans la paroi vasculaire et le cœur qui peut convertir l'Ang I en Ang II et le gros ET-1 en ET-1. La présence de cette enzyme explique pourquoi la production tissulaire d'Ang II peut rester inchangée malgré l'inhibition complète de l'ECA. Cependant, il n’a pas été possible jusqu’à présent de confirmer le lien entre le polymorphisme CMA A-1905G et l’infarctus du myocarde.
L'étude examine également divers polymorphismes, y compris ceux trouvés dans le gène du récepteur adrénergique β2 (ADRB2-Arg16Gly et Gln27Glu), l'α-adducine (Gly460Trp), une protéine située dans la couche interne de la membrane plasmique qui peut contribuer à la formation de sel. l'hypertension sensible, ainsi que l'endothéline (EDN1) et ses récepteurs A et B (EDNRA et EDNRB). Il est toutefois prématuré de les classer parmi les gènes à risque.
Les principaux objectifs sont de créer des traitements capables d’entraver l’évolution ou d’éviter l’apparition de maladies coronariennes. L'intégration de l'édition du génome, de la bio-ingénierie cardiaque et des modèles organoïdes cardiaques, facilitée par les derniers développements en matière de technologies de séquençage et de modèles génomiques fonctionnels de CHD, permettra la maturation de ces technologies. Ceci, à son tour, ouvrira la voie à de nouvelles méthodes thérapeutiques régénératives et préventives pour s'attaquer aux mécanismes fondamentaux de la maladie chez les patients atteints de coronaropathie à l'avenir.