Наследственное заболевание сердца
Если вы прошли тест ДНК такой как 23andMe, AncestryDNA, FamilyTreeDNA, MyHeritage или другой компании, занимающейся тестированием, вы можете узнать больше о личных факторах риска основных заболеваний. Нажав кнопку выше ⬆️, вы можете загрузить файл данных ДНК и получить наиболее полный персонализированный 250-страничный отчет о состоянии здоровья со ссылками на исследования.
Основной причиной смертности во всем мире является ишемическая болезнь сердца (ИБС). На его развитие влияют образ жизни, возраст, пол и наследственные генетические вариации. Исследовательская группа, в которую входят CARDioGRAM и Консорциум по генетике ишемической болезни сердца, проверила десять ранее признанных показателей, связанных с болезнями сердца, и обнаружила 13 новых генетических маркеров, которые повышают риск заболеваний сердца.
Первым геном, связанным с инфарктом миокарда, был ген рецептора ЛПНП (ЛПНП-Р). Мутации в этом гене полностью предотвращают синтез рецептора в гепатоцитах (известные как «нулевые мутации») или изменяют его таким образом, что предотвращает связывание с циркулирующими ЛПНП для выведения их с желчью. В средиземноморском регионе Испании 55% мутаций, обнаруженных у гетерозиготных пациентов, были нулевыми мутациями, тогда как остальные мутации представляли собой простые нуклеотидные мутации, наиболее распространенными из которых были 1146 G/A, 1301 C/G и 829 G/A.
Полиморфизм Pvu II в интроне 15 представляет собой часто наблюдаемую вариацию, которая создает полиморфизм RFLP (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов), позволяя ферменту Pvu II устанавливать отсечение и генерировать фрагменты различной длины во время электрофоретического анализа. Считается, что этот вариант, хотя и не тщательно изучен, влияет на концентрацию ЛПНП и коронарный риск.
Семейная гиперхолестеринемия также может быть вызвана мутацией Arg3500Gln (и, в редких случаях, Arg3531Cys) аполипопротеина B (апо-B100), который служит лигандом для рецепторов ЛПНП (известный как семейный дефект апо-B или FDB). Эта мутация препятствует распознаванию рецептора ЛПНП и затрудняет его выведение из плазмы, хотя это менее серьезная причина. Его частота оценивается в один случай на 250-1000 человек.4,6,7.
Хотя определенные полиморфизмы гена апо-В часто связаны с гиперхолестеринемией и ишемической болезнью сердца, их связь остается неопределенной из-за противоречивых результатов исследований.
Apo-E представляет собой белок, который выполняет ту же функцию, что и apo-B, путем связывания с липопротеинами с высоким содержанием триглицеридов, такими как липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины промежуточной плотности (IDL). Существует три основных варианта апо-Е: наиболее распространенной является природная изоформа апо-Е3, а две другие являются мутантными формами. Аро-Е2 имеет замену аргинина на цистеин в положении 158, а апо-Е4 имеет замену цистеина на аргинин в положении 112.
Полиморфный аллель апо-Е4 проявляет более низкое сродство к рецепторам апо-В/Е по сравнению с апо-Е3 и связан с незначительным повышением уровня холестерина и триглицеридов в плазме. Его корреляция с ишемической болезнью сердца твердо установлена.
Липопротеины, известные как Lp(a), представляют собой второстепенную группу частиц ЛПНП. Они отличаются от обычных частиц ЛПНП тем, что помимо апо-В100 содержат молекулу апо(а). Апо(а) очень похож на плазминоген, но не играет роли в фибринолизе. Кольцо крингла IV апо(а) содержит множество повторяющихся последовательностей, максимум до 37. Это та же самая последовательность, которая повторяется пять раз в плазминогене и названа в честь датского печенья, известного как «крингл».
ЛПВП-ПОН1, также известный как параоксоназа/арилэстераза, представляет собой фермент, который обнаруживается конкретно в ЛПВП (связанный с апо-А1). Его функция заключается в гидролизе перекисей липидов и устранении провоспалительных молекул, образующихся в результате окисления ЛПНП. Считается, что этот фермент играет значительную роль в развитии атеросклероза. Обычно он присутствует в артериальной стенке, и его концентрация значительно увеличивается в атероме, возможно, из-за повышенного окислительного стресса.
Белок-транспортер ABC1 играет решающую роль в облегчении удаления холестерина из клеток, создавая канал, через который он может выходить из мембраны и переноситься к частицам ЛПВП после прохождения LCAT-стерификации. Открытие того, что болезнь Танжера, редкое генетическое заболевание, характеризующееся низким уровнем ЛПВП и преждевременной ишемической болезнью сердца, вызвано мутацией в гене-переносчике ABCA1, побудило исследования по выявлению общих полиморфизмов генов, которые могут влиять на коронарный риск.
Хотя влияние может быть слабым, существует более четкая корреляция между полиморфизмом M235T гена ангиотензиногена (AGT) и гипертонией. Однако его связь с ишемической болезнью сердца неясна. Хотя некоторые исследования показали, что генотип 235 ТТ удваивает риск ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, исследование сердца в Копенгагене, в котором приняли участие более 2800 пациентов, не обнаружило какой-либо значимой связи.
Химаза — это фермент, обнаруженный в сосудистой стенке и сердце, который может превращать Ang I в Ang II и большой ET-1 в ET-1. Присутствие этого фермента объясняет, почему выработка тканевого Ang II может оставаться неизменной, несмотря на полное ингибирование АПФ. Однако подтвердить связь между полиморфизмом CMA A-1905G и инфарктом миокарда до сих пор не удалось.
В исследовании также изучаются различные полиморфизмы, в том числе обнаруженные в гене β2-адренергического рецептора (ADRB2-Arg16Gly и Gln27Glu), α-аддуцина (Gly460Trp), белка, расположенного во внутреннем слое плазматической мембраны, который может способствовать соле- чувствительная гипертензия, а также эндотелин (EDN1) и его рецепторы A и B (EDNRA и EDNRB). Однако относить их к генам риска преждевременно.
Основная цель — разработать методы лечения, которые могут замедлить развитие или предотвратить возникновение ИБС. Интеграция редактирования генома, сердечной биоинженерии и моделей сердечных органоидов, чему способствуют новейшие разработки в области технологий секвенирования и функциональных геномных моделей ИБС, обеспечит развитие этих технологий. Это, в свою очередь, проложит путь к новым регенеративным и профилактическим терапевтическим методам, направленным на устранение фундаментальных механизмов заболеваний у пациентов с ИБС в будущем.