Malattia cardiaca ereditaria
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La principale causa di morte nel mondo è la malattia coronarica (CAD). Il suo sviluppo è influenzato dalle scelte di vita, dall’età, dal sesso e dalle variazioni genetiche ereditarie. Un gruppo di ricerca comprendente CARDioGRAM e il consorzio di genetica delle malattie coronariche ha verificato dieci indicatori precedentemente riconosciuti legati alle malattie cardiache e scoperto 13 nuovi marcatori genetici che aumentano il rischio di malattie cardiache.
Il gene iniziale collegato all’infarto del miocardio era il gene del recettore LDL (LDL-R). Le mutazioni in questo gene impediscono completamente la sintesi del recettore negli epatociti (note come "mutazioni nulle") o la alterano in modo tale da impedire il legame con le LDL circolanti per l'eliminazione nella bile. Nella regione mediterranea della Spagna, il 55% delle mutazioni riscontrate nei pazienti eterozigoti erano mutazioni nulle, mentre le restanti mutazioni erano semplici mutazioni nucleotidiche, di cui le più comuni erano 1146 G/A, 1301 C/G e 829 G/A.
Il polimorfismo Pvu II nell'introne 15 è una variazione frequentemente osservata che crea polimorfismo RFLP (polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione) consentendo all'enzima Pvu II di stabilire un limite e generare frammenti di varia lunghezza durante l'analisi elettroforetica. Sebbene non sia stata ampiamente studiata, si ritiene che questa variante abbia un impatto sulla concentrazione di LDL e sul rischio coronarico.
L'ipercolesterolemia familiare può anche essere causata dalla mutazione Arg3500Gln (e, in rari casi, Arg3531Cys) dell'apolipoproteina B (apo-B100), che funge da ligando per i recettori LDL (noto come difetto familiare di apo-B o FDB). Questa mutazione ostacola il riconoscimento del recettore LDL e ne rende difficile l'eliminazione dal plasma, sebbene sia una causa meno grave. Si stima che la sua comparsa sia di un caso ogni 250-1000 individui.4,6,7
Sebbene alcuni polimorfismi del gene apo-B siano spesso collegati all’ipercolesterolemia e alla malattia coronarica, la loro associazione rimane incerta a causa dei risultati contrastanti degli studi.
L'apo-E è una proteina che svolge la stessa funzione dell'apo-B legandosi alle lipoproteine ad alto contenuto di trigliceridi, come le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e a densità intermedia (IDL). Esistono tre varianti principali di apo-E: la più diffusa è l'isoforma naturale, apo-E3, mentre le altre due sono forme mutanti. Apo-E2 ha una sostituzione con cisteina per arginina in posizione 158, e apo-E4 ha una sostituzione con arginina per cisteina in posizione 112.
L'allele polimorfico apo-E4 mostra un'affinità inferiore verso i recettori apo-B/E rispetto a apo-E3 ed è collegato a un aumento minore del colesterolo e dei trigliceridi plasmatici. La sua correlazione con la malattia coronarica è fermamente stabilita.
Le lipoproteine note come Lp(a) sono un sottoinsieme minore delle particelle LDL. Differiscono dalle normali particelle LDL poiché contengono una molecola di apo(a) oltre ad apo-B100. L'apo(a) è molto simile al plasminogeno, ma non svolge alcun ruolo nella fibrinolisi. L'anello kringle IV di apo(a) contiene sequenze multiple ripetute, fino a un massimo di 37. Questa è la stessa sequenza che viene ripetuta cinque volte nel plasminogeno e prende il nome da un biscotto danese, noto come "kringle".
L'HDL-PON1, noto anche come paraoxonasi/aril esterasi, è un enzima che si trova specificamente nell'HDL (associato all'apo-A1). La sua funzione è idrolizzare i perossidi lipidici ed eliminare le molecole proinfiammatorie derivanti dall'ossidazione delle LDL. Si ritiene che questo enzima svolga un ruolo significativo nello sviluppo dell'aterosclerosi. È tipicamente presente nella parete arteriosa e la sua concentrazione aumenta significativamente nell'ateroma, potenzialmente a causa dell'accresciuto stress ossidativo.
La proteina trasportatrice ABC1 svolge un ruolo cruciale nel facilitare la rimozione del colesterolo dalle cellule creando un canale attraverso il quale può uscire dalla membrana ed essere trasferito alle particelle HDL dopo essere stato sottoposto a sterilizzazione LCAT. La scoperta che la malattia di Tangeri, una rara malattia genetica caratterizzata da bassi livelli di HDL e malattia coronarica prematura, è causata da una mutazione nel gene trasportatore ABCA1, ha spinto la ricerca a identificare polimorfismi genetici comuni che potrebbero avere un impatto sul rischio coronarico.
Sebbene l’impatto possa essere debole, esiste una correlazione più distinta tra il polimorfismo M235T del gene dell’angiotensinogeno (AGT) e l’ipertensione. Tuttavia, la sua connessione con la malattia coronarica è incerta. Mentre alcuni studi hanno dimostrato che il genotipo 235 TT raddoppia il rischio di malattia coronarica e infarto del miocardio, il Copenhagen City Heart Study, che ha incluso oltre 2800 pazienti, non ha trovato alcuna associazione significativa.
La chimasi è un enzima presente nella parete vascolare e nel cuore che può convertire l'Ang I in Ang II e il grande ET-1 in ET-1. La presenza di questo enzima chiarisce perché la produzione tissutale di Ang II può rimanere inalterata nonostante la completa inibizione dell'ACE. Tuttavia, finora non è stato possibile confermare il legame tra il polimorfismo CMA A-1905G e l’infarto miocardico.
Lo studio esamina anche diversi polimorfismi, tra cui quelli riscontrati nel gene del recettore adrenergico β2 (ADRB2-Arg16Gly e Gln27Glu), dell'α-adducina (Gly460Trp), una proteina localizzata nello strato interno della membrana plasmatica che può contribuire alla formazione di sale. ipertensione sensibile e l'endotelina (EDN1) e i suoi recettori A e B (EDNRA e EDNRB). Tuttavia è prematuro classificarli come geni a rischio.
Gli obiettivi primari sono creare trattamenti che possano impedire il progresso o scongiurare l’insorgenza della malattia coronarica. L’integrazione dell’editing del genoma, della bioingegneria cardiaca e dei modelli di organoidi cardiaci, facilitata dagli ultimi sviluppi nelle tecnologie di sequenziamento e nei modelli genomici funzionali della malattia coronarica, consentirà la maturazione di queste tecnologie. Ciò, a sua volta, aprirà la strada a nuovi metodi terapeutici rigenerativi e preventivi per affrontare in futuro i meccanismi fondamentali della malattia nei pazienti con malattia coronarica.