Polineuropatia ereditaria

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Il sistema nervoso periferico è affetto da una vasta gamma di malattie note come polineuropatie ereditarie.

I disturbi che colpiscono i nervi motori periferici, sensoriali e autonomici sono collettivamente indicati come neuropatie periferiche o polineuropatie (PNP). Questi disturbi hanno cause diverse, tra cui infezioni, reazioni immunomediate, squilibri metabolici, esposizione a sostanze tossiche, problemi vascolari, fattori genetici e origini sconosciute. Le manifestazioni cliniche di questi disturbi spesso condividono somiglianze e possono anche coesistere con altri meccanismi patologici.

Esistono diversi tipi di neuropatie periferiche ereditarie, tra cui la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), nota anche come neuropatia sensoriale motoria ereditaria (HMSN), le neuropatie sensoriali e autonomiche ereditarie (HSAN), note anche come neuropatia sensoriale ereditaria (HSN), neuropatie motorie ereditarie (HMN) e neuropatie delle piccole fibre (SFN). Sono stati identificati oltre 100 geni come causa di neuropatie ereditarie e disturbi correlati, con distinzioni tra forme ereditarie autosomiche dominanti, autosomiche recessive e legate al cromosoma X. Inoltre, le mitocondriopatie ereditarie possono manifestarsi anche come neuropatie periferiche.

L'HNPP, che deriva da una delezione in PMP22, si manifesta tipicamente come neuropatia nervosa sensoriale e motoria acuta e ricorrente che colpisce uno o più nervi. Questa condizione di solito inizia durante l'adolescenza o la giovane età adulta ed è caratterizzata da anomalie della conduzione locale nei siti di intrappolamento dei nervi, nonché da SNAP ridotti. L'HNPP mostra un'ampia gamma di variabilità fenotipica e alcuni pazienti possono manifestare sintomi simili a quelli della CMT1, mononeuropatie multiple con rallentamento della conduzione focale, neuropatia vasculitica o lebbra.

Nella popolazione caucasica, il gene SH3TC2 è il gene più comunemente implicato nella malattia recessiva demielinizzante CMT, con una prevalenza di circa il 18% [34]. I primi segni della malattia comprendono la scoliosi, nonché il coinvolgimento dei nervi cranici e degli arti prossimali. Gli studi ENMG rivelano tipicamente una neuropatia intermedia o demielinizzante, spesso accompagnata da blocchi di conduzione e dispersione temporale.

GDAP1, PLEKHG5, MTMR2, SBF2, NDRG1, EGR2, PRX, FGD4 e FIG4 sono geni che causano la malattia recessiva demielinizzante CMT, ma si verificano molto meno frequentemente.

Alcuni geni associati alla CMT demielinizzante, tra cui LITAF, PMP22, MPZ, PLEKHG5, FIG4, GJB1 e SH3TC2, possono imitare neuropatie infiammatorie come CIDP e mostrare blocchi di conduzione sull'ENMG. La ricerca ha indicato che la malattia CMT viene spesso diagnosticata erroneamente come CIDP quando i pazienti manifestano un'esordio precoce dei sintomi (prima dei 40 anni), hanno una storia familiare della malattia, mostrano debolezza muscolare e deperimento all'esordio della malattia, hanno un plesso normale Risonanza magnetica, contenuto proteico del liquido cerebrospinale normale, perdita dell'udito e non risposta al trattamento con immunoglobuline per via endovenosa.

Le mutazioni in GJB1 vengono ereditate attraverso il cromosoma X. In genere, i maschi sperimentano sintomi come debolezza muscolare distale progressiva, coinvolgimento precoce delle mani, perdita dei riflessi tendinei profondi e perdita sensoriale entro la seconda decade. In alcuni casi, possono verificarsi manifestazioni simili a ictus che indicano una disfunzione del sistema nervoso centrale, con la risonanza magnetica cerebrale che rivela lesioni della sostanza bianca sottocorticale e del corpo calloso. Le donne emizigoti possono manifestare sintomi lievi.

La malattia CMT assonale ad esordio tardivo è comunemente il tipo di malattia CMT che rimane geneticamente non diagnosticata negli individui di mezza età e negli anziani, in particolare nei casi non familiari. Alcuni dei geni che potrebbero essere potenzialmente collegati a questa forma di malattia CMT includono MPZ, MME, LRSAM1, HSPB1 e TTR.

Una vasta gamma di malattie rientra nella categoria delle neuropatie genetiche, variando dalla malattia CMT prevalente a condizioni ereditarie più complesse. Negli ultimi dieci anni, i rapidi progressi nella genetica molecolare e l’utilizzo dell’NGS hanno facilitato l’identificazione di numerosi geni e ampliato la gamma clinica di alcuni geni precedentemente riconosciuti.

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