Kernhormonrezeptoren
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Die aktivierten ligandenregulierten Transkriptionsfaktoren, zusammenfassend als Kernrezeptoren bekannt, reagieren auf verschiedene lipidlösliche Signale wie Östrogen, Progesteron, Retinsäure, Oxysterole und Schilddrüsenhormon.
HREs, kurze DNA-Sequenzen, die sich typischerweise stromaufwärts der Transkriptionsinitiationsstelle befinden, werden von nuklearen Hormonrezeptoren gebunden, um die Gentranskription zu regulieren. Diese klassischen Enhancer- oder Silencer-Elemente können die mRNA-Synthese unabhängig von ihrer Position und Ausrichtung innerhalb der Promotorregion eines Gens beeinflussen.
Die Ausrichtung der Rezeptoren auf ihre Hormonreaktionselemente (HRE) liegt in der Verantwortung der zentralen DNA-Bindungsdomäne (DBD). Die DBD, die ein Zinkfingermotiv vom Typ II verkörpert, enthält zwei Subdomänen, die jeweils aus vier Cysteinresten bestehen, die ein Zinkion und eine Alpha-Helix koordinieren. Als Dimere erkennen einzelne Monomere der DBD sechs Basenpaarsequenzen auf der DNA über Halbstellen, an denen ihre Lesehelix spezifische Kontakte mit großen Furchen eingeht. Dieser Mechanismus ermöglicht die Unterscheidung zwischen verschiedenen Sequenzorientierungen innerhalb des oben genannten Antwortelements durch Beachtung von Abstand und Orientierung. Interessanterweise behalten diese Proteine auch dann ihre Flexibilität bei der Erkennung verschiedener DNA-Sequenzen, wenn in den Lesehelices ihres jeweiligen Rezeptors Aminosäureaustausche vorhanden sind, ohne dass die Bindung vollständig unterbrochen wird.
Der Zusammenhang zwischen der Flexibilität der DNA-Sequenzerkennung und spezifischen Basenkontakten, die in Kristallstrukturen beobachtet werden, kann ermittelt werden. Durch die Durchführung molekulardynamischer Studien zur DNA-Bindung von Östrogenrezeptoren mit bestimmten und unspezifischen Sequenzen konnten wir eine Lösung für diese Frage finden. Für ein ausführlicheres Verständnis unserer Forschungsstudie verweisen wir Sie bitte auf den bereitgestellten Link.