Genetisches HIV

By Li Dali, Ph.D.

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HIV, ein Virus, das beim Menschen eine Immunschwäche verursacht, gehört zur Gattung Lentivirus in der Unterfamilie Orthoretrovirinae der Familie Retroviridae [1]. HIV wird basierend auf genetischen Merkmalen und Variationen viraler Antigene in zwei Typen eingeteilt, HIV-1 und HIV-2. Zur Gattung Lentivirus gehören auch nicht-humane Primaten-Immundefizienzviren, beispielsweise das Affen-Immundefizienzvirus (SIV).

Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr und Vpu (oder Vpx für HIV-2) sind Gene, die Proteine ​​regulieren, die für die Steuerung der Fähigkeit von HIV verantwortlich sind, Zellen zu infizieren, sich zu vermehren und Krankheiten auszulösen.

Variationen in Genen, die die Anfälligkeit für eine HIV-Infektion beeinflussen:

Der Eintritt von HIV-1 in Zellen wird durch CCR5, einen primären Korezeptor, erleichtert. Variationen im kodierenden Gen und im Promotor von CCR5 können die Rezeptorexpression auf der Zelloberfläche verändern und so das Fortschreiten der Infektion beeinflussen. CCR5, auch bekannt als CD195, ist ein β-Chemokinrezeptor, der sich auf Chromosom 3, p-Zweig an Position 21, befindet. Das Gen weist mehrere allelische Variationen auf, einschließlich der Delta32-Mutation (rs333), die aufgrund von a zu einem nicht funktionierenden Rezeptor führt 32-bp-Deletion. Um in die Zellen einzudringen, muss HIV-1 über das virale gp120-Glykoprotein sowohl an CCR5- als auch an CXCR4-Rezeptoren auf CD4-Lymphozyten binden. Die Delta32-Mutation verhindert jedoch, dass HIV-1 in T-Zellen eindringt, wodurch Personen, die homozygot für die Mutation (Delta32-Delta32) sind, resistent gegen eine HIV-1-Infektion werden. CCR5-delta32 kommt in 5–14 % der europäischen Bevölkerung vor, ist jedoch in asiatischen und afrikanischen Bevölkerungsgruppen selten.

CD192, auch bekannt als CCR2, ist ein Chemokinrezeptor, der vom CCR2-Gen produziert wird. Dieses Gen kodiert für zwei Isoformen des Monozyten-Chemoattractant-1-CCL2-Rezeptors, der für die Monozyten-Chemotaxis verantwortlich ist. CD192 spielt eine entscheidende Rolle bei der Migration von Monozyten bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und ist auch für die Entzündungsreaktion bei Tumoren verantwortlich. Darüber hinaus erleichtern die von diesem Gen produzierten Rezeptoren die Agonisten-abhängige Calciummobilisierung und hemmen die Adenylatcyclase.

Das CX3CR1-Gen produziert ein gleichnamiges Protein, das auch als Fractalkine-Rezeptor oder G-Protein-Rezeptor 13 (GPR13) bezeichnet wird. Dieses Protein bindet an das CX3CL1-Chemokin, zu dem Fractalkin und Neurotactin gehören, und beeinflusst die Adhäsion und Migration von Leukozyten. Darüber hinaus fungiert CX3CR1 als Co-Rezeptor für HIV-1 und erleichtert den Eintritt des Virus in die Zellen. Veränderungen dieses Gens können die Anfälligkeit für eine HIV-1-Infektion erhöhen und das Fortschreiten von AIDS beschleunigen.

Das HLA-C-Gen verfügt über eine 5'-Region namens Rs9264942, die 35 kb vom Beginn der Transkription entfernt liegt. Diese Region weist verschiedene genetische Varianten auf (T/T, C/T und C/C). Etwa 10 % der europäischen Bürger haben die C/C-Variante, was im Vergleich zu T/T-Homozygoten mit einem deutlichen Rückgang der HIV-Viruslast verbunden ist. HLA-C-Antigene sind entscheidend für die Kontrolle der HIV-Infektion, indem sie als Liganden für KIR auf NK-Zellen dienen und zytotoxischen T-Lymphozyten Antigene präsentieren. Der Grad der NK-Lymphozytenaktivierung wird durch die HLA-C-Expression beeinflusst.

HLA-B*57 ist ein B17-Antigentyp, der häufig bei der Behandlung von HIV-positiven Patienten eingesetzt wird. Seine Bezeichnung ist besonders wichtig für die Bestimmung der Wahrscheinlichkeit einer Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktion. Vor der routinemäßigen Anwendung des HLA-B*5701-Tests bei HIV-Patienten kam es bei etwa 8 % derjenigen, die Abacavir einnahmen, zu Überempfindlichkeitsreaktionen, die bei erneuter Verabreichung des Arzneimittels möglicherweise zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen führen konnten. Die Identifizierung von HLA-B*57 hat jedoch dazu beigetragen, dieses Risiko deutlich zu reduzieren, mit einem positiven Vorhersagewert von 61,2 %, einem negativen Vorhersagewert von 95,5 %, einer Sensitivität von 44 % und einer Spezifität von 96 %.

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SNP-Polymorphismen im Zusammenhang mit dem Thema HIV:

Über den Autor

Li Dali, ein Stipendiat des Nationalen Stiftungsfonds für herausragende Jugendliche, ist Forscher an der School of Life Sciences der East China Normal University. Er promovierte 2007 in Genetik an der Hunan Normal University und führte während seines Doktoratsstudiums gemeinsame Forschungsarbeiten an der Texas A&M University durch. Li Dali und sein Team haben die Technologie zur Genedition optimiert und innoviert, was zur Entwicklung eines weltweit führenden Systems zur Konstruktion von Genedition-Krankheitsmodellen führte.

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